U svojim tinejdžerskim godinama Isaacs je postao veteran natječaja za talente koji se redovito održavao na Jamajci, a već 1968. debitirao je kao Winston Sinclair, sa singlom "Another Heartache", snimljenim za producenta Byron Leea. Singl se loše prodavao i Isaacs se udružio s Errolom Dunkleyjem kako bi pokrenuo izdavačku kuću African Museum i ubrzo imao masovni hit s "My Only Lover". Snimao je za druge producente kako bi financirali daljnja snimanja African Museuma, nižući hitove u sljedeće tri godine, od balada do roots reggaea, uključujući "All I Have Is Love", "Lonely Soldier" , "Black a Kill Black", "Extra Classic", Loving Pauper". Godine 1974. počeo je raditi s producentom Alvinom Ranglinom, a te je godine imao prvi jamajčanski br. 1 singl s "Love Is Overdue".

Isaacs snimio za mnoge vodeće producente Jamajke tijekom 1970-ih, uključujući Winston "Niney" Holness, Gussie Clarkea, Lloyd Campbella, Glen Browna, Harry Mudiea, Roy Cousinsa ​​, Sydney Crooksa i Lee "Scratch" Perrya. Krajem sedamdesetih Isaacs je bio jedan od najvećih reggae izvođača na svijetu, redovito je obilazio SAD i Veliku Britaniju, a izazivali su ga samo Dennis Brown i Bob Marley . Između 1977. i 1978, Isaacs se ponovno udružio s Alvinom Ranglinom, snimio niz hitova, uključujući "Border" i "Number One" za Ranglinovu izdavačku kuću GG.

Činilo se da je međunarodna slava osigurana 1978. kada je Isaacs potpisao ugovor za Virgin Records izdavačku kuću Front Line Records i pojavio se u filmu Rockers, u kojem je izveo "Slavemaster". Cool Ruler (koji je postao jedan od njegovih nadimaka) i albumi "Soon Forward", međutim, nisu se uspjeli prodati onako kako se očekivalo, iako se sada smatraju jednim od njegovih najboljih djela. 1981. godine prvi se put pojavio na festivalu Reggae Sunsplash i prešao na Charisma Records, koji su objavili album "The Lonely Lover" i Gregory kreće nizati sve uspješnije singlove uključujući "Tune In", "Permanent Lover", "Wailing Rudy" i "Tribute to Waddy". Potpisao je ugovor za Island Records i objavio ploču koja ga je konačno probila do šire publike, "Night Nurse ". Iako "Night Nurse" nije bila na top ljestvicama ni u Velikoj Britaniji ni u SAD-u, bila je izuzetno popularna u klubovima i na radijskim postajama, a album je dosegao 32. mjesto u Velikoj Britaniji. Singl se također koristio u oglasima za istoimeni lijek za prehladu i gripu.

Ovaj se uspjeh za Isaacsa poklopio s problemima s drogom s kokainom zbog kojeg je služio šestomjesečnu zatvorsku kaznu u Kingstonu 1982. zbog posjedovanja nelicenciranog vatrenog oružja. Isaacs je tvrdio da je oružje imao samo radi zaštite, no pokazalo se da mu je ovo 27. uhićenje i da se uključio u trgovinu drogom te je bio ovisan o kokainu. Puštanje iz zatvora proslavio je svojim drugim albumom za Island Records, "Out Deh!" (1983.). 

Kad je njegov ugovor s Islandom završio, Isaacs se 1984. vratio sa singlom "Kool Ruler Come Again" i započeo razdoblje plodnog snimanja, radeći s producentima, uključujući Princ Jammyem, Hugh "Redman" Jamesom, Bobby Digitalom, održavajući dosljedan standard unatoč opsegu posla. Isaacs je tada izgradio čvrst odnos s Gussiejem Clarkeom iz izdavačke kuće Music Works. Započeli su Isaacsovim albumom "Private Beach Party" iz 1985. godine, a 1988. imali su veliki hit s "Rumours", nakon čega su slijedili daljnji popularni singlovi, uključujući "Mind Yu Dis", "Rough Neck", "Too Good To Be True" i "Report to Me". 

Devedesetih godina prošlog stoljeća izdavačka kuća African Museum nastavila je izdavati svu Isaacovu glazbu i umjetnike koje je producirao. Ovisnost o drogama Isaacsa je imala velik utjecaj na njegov glas, s kao rezultat toga ispada većina njegovih zuba. Isaacs je o svojoj ovisnosti 2007. rekao: "Drugs are a debasing weapon. It was the greatest college ever, but the most expensive school fee ever paid – the Cocaine High School. I learnt everything, and now I've put it on the side."

2008., nakon nekih 40 godina snimanja, Isaacs je objavio novi studijski album "Brand New Me", koji je nominiran za Grammy Awards za 2010. Album je dobio pozitivne kritike kritičara, a uslijedio je album "My Kind Of Lady" 2009. godine. Godine 2010. objavljuje svoj posljednjih album "Isaacs Meets Isaac" nastao u suradnji s afričkim reggae pjevačem King Isaacom.

Isaacs je umro od raka pluća 25. listopada 2010. u svom domu u Harrow Weald u Londonu.